1 de abril de 2014

CRESCER/DESENVOLVER INFANTO-JUVENIL DM1 SOFRE INFLUÊNCIA DEFICIÊNCIA INSULINA,INFLUÊCIA GH,IGF-I/II

CRESCIMENTO INFANTIL-JUVENIL: OS FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA-IGFS CIRCULAM LIGADOS A PROTEÍNAS DE LIGAÇÃO DO FATOR DE CRESCIMENTO -IGFBPS, SEIS DOS QUAIS FORAM IDENTIFICADAS. A IGFBP-3 É A PRINCIPAL IGFBP CIRCULANTE DURANTE A VIDA PÓS-NATAL E É GH-DEPENDENTE

Ao longo dos últimos anos, muitos estudos têm sido efetuados, a fim de esclarecer o mecanismo pelo qual as influências de deficiência de insulina em pacientes com DM1, alteram a estatura longitudinal final nestes pacientes. O crescimento ósseo longitudinal é um fenômeno complexo envolvendo uma multiplicidade de mecanismos de regulação fortemente influenciados pelo hormônio de crescimento-GH. O hormônio de crescimento-GH tem uma secreção pulsátil com idade-dependente concentrações caracterizada por baixa secreção no pré-período da puberdade, o aumento na puberdade e uma diminuição na velhice. A maioria dos efeitos que o hormônio de crescimento-GH promove é mediada através das ações de peptídeos, do fator de crescimento semelhante à insulina-IGF-I e IGF-II, principalmente secretados pelo fígado. Os fatores de crescimento semelhantes à insulina-IGFs circulam ligados a proteínas de ligação do fator de crescimento -IGFBPs, seis dos quais foram identificadas. A IGFBP-3 é a principal IGFBP circulante durante a vida pós-natal e é GH-dependente. A IGFBP-3 prolonga a meia-vida do IGF e carrega IGFs para os tecidos alvo fazendo um complexo ternário com subunidade ácido lábil-ALS, tendo assim um papel crítico na regulação do crescimento esquelético. A insulina é um regulador importante do presente complexo. De fato, a secreção adequada de insulina e concentrações normais de insulina é necessária para apoiar concentrações séricas normais de IGF e IGFBP e indiretamente promover o crescimento. Vários estudos têm claramente demonstrado que a insulina modula eventos de expressão do receptor hepático de GH e receptores pós-hepáticos de forma a influenciar as concentrações séricas do IGF e IGFBP. Além disso, modula a expressão do gene da insulina e a secreção de IGFBP-1, um dos mais importantes reguladores negativos de bioatividade do IGF-I. A deficiência de insulina portal é, portanto, diretamente responsável pela hipersecreção de GH, níveis baixos de circulação de IGF-I e IGFBP-3, e altos níveis circulantes de IGFBP-1 observados em crianças com DM1 independentemente da puberdade, e representa uma das causas mais importantes de falta de crescimento em DM1. 
As concentrações portal de insulina desempenham um papel crítico na indução de GH e da resistência à insulina relatada nas crianças com DM1. Em estudos “in vitro” indicam que a insulina pode indiretamente regular a o valor da concentração do GH sérico ou pela regulação direta do receptor hepático de GH ou por um efeito permissivo sobre o pós-eventos de receptor. Estudos “in vivo” demonstraram alterações nas concentrações de proteína de ligação de GH no soro, que são consideradas um índice de número putativo receptor de GH. Estudos em pacientes recém-diagnosticados com DM1 demonstraram uma diminuição na circulação de concentrações de proteína de ligação de GH, que, posteriormente, aumentam com a introdução da terapêutica insulínica, embora os níveis permaneçam inferiores aos relatados em indivíduos normais. A baixa expressão do receptor de GH e anomalias em eventos pós-receptorial induzem a hipersecreção de GH, amplamente relatados em crianças com DM1, que é a mais clara expressão da resistência ao GH em crianças com DM1. Anormalidades no eixo GH-IGF-I e, especialmente concentrações séricas elevadas de GH pode ser considerado um dos fatores mais relevantes na resistência à insulina detectada em crianças com DM1. Resultados relevantes para clarificar a resistência à insulina-dependente de GH foram relatados em ratinhos híbridos, resultando em fígado com deficiência de IGF-1e ação antagonista de GH-GHA. Alguns autores demonstraram que a inativação da ação de GH leva à diminuição de níveis de glicose no sangue, também informou que ambos os níveis de glicose no sangue e concentrações de insulina no soro em jejum em camundongos com GHA são drasticamente reduzidos em comparação com o controle e camundongos expressando apenas a falta de ação do GH. Além disso, o teste de tolerância à insulina mostrou um estado da insensibilidade à insulina em ratos tampa que é detectado em TAMPA þ camundongos GHA, demonstrando que a falta de ação de GH pode melhorar a sensibilidade periférica à insulina, assim, subjacente o principal papel dos altos níveis de GH crônicos em resistência à insulina em pacientes com DM1. 
Os aumentos foram amplamente informados em concentrações de GH basal, a frequência de pulso e amplitude de GH em pacientes com diabetes têm profundos efeitos anti-insulina semelhante à de indivíduos saudáveis, resultando em aumento. As concentrações de glicose no sangue associadas com a diminuição da sensibilidade periférica à insulina, apesar de níveis mais altos de secreção de insulina, o aumento da produção de glicose hepática, a estimulação da lipólise e a diminuição de insulina-estimulada pela captação de glicose no músculo. Em indivíduos saudáveis o GH exógeno administrado em níveis fisiológicos provoca resistência à insulina, por prejudicar a capacidade da insulina para suprimir a utilização da glicose hepática. Este efeito é caracterizado por reduzida afinidade hiperglicêmica de ligação ao receptor da insulina, assim como um provável defeito de pós-receptor. Assim, o desenvolvimento da resistência à insulina em indivíduos com a função das células beta normal está associado com um aumento compensatório na secreção de insulina, que permite a continuação da manutenção da tolerância à glicose normal. Em indivíduos com DM1, efeitos semelhantes foram demonstrados pelo aumento da necessidade de insulina durante os estudos.
De fato, usando uma taxa variável de insulina durante a noite em infusão de protocolos de manutenção euglicêmicos, alguns autores têm demonstrado uma relação positiva entre sensibilidade periférica à insulina e as concentrações de GH durante a noite atribuível ao efeito do GH sobre o metabolismo da glicose periférica. De fato, uma correlação linear positiva a variações nas concentrações séricas de GH tem sido descrita. Os níveis aumentados de GH resultam em hiperglicemia septicemia hemorrágica viral que conduz ao aumento da noite para o dia das necessidades de insulina característicos do “fenômeno dawn”. Embora muitos estudos têm sido realizados para esclarecer as ligações entre GH e a hipersecreção e sensibilidade periférica à insulina em DM1, o mecanismo molecular ainda não foi esclarecido. 
Embora estruturalmente diferente, a ativação de ambos os receptor de GH (GHR) e receptor de insulina (RI) parecem convergir em nível postreceptorial. Na verdade, o GH e a insulina podem estimular a fosforilação de Shc, uma proteína adaptadora que interage com o receptor do fator de crescimento e
ativa o Ras-Raf-MAP-cinase (MAPK) via de sinalização. O GH pode ativar a p90 RSK, Quinase S6, o mais provável através de MAPK. Além disso, alguns estudos mostraram que o GH pode promover a fosforilação da tirosina do substrato IR-1 (IRS-1) e IRS-2 proteínas por ativação de JAK2. Outro mecanismo que pode estar envolvido na diminuição da sensibilidade da insulina GH-dependente é o aumento das concentrações de supressores de sinalização de citocinas (SOCS). De fato, tanto interações para indução de insulina do IRS-1 e p85-MAPK e ativação AKT parece ser afetada pela expressão de SOCS-1, -3 e -6. Além disso, tem se demonstrado que SOCS-1 e -3 pode ligar-se a IRS-1e -2 e promover a sua degradação. Recentes estudos realizados em ratos SOCS-1-deficiente demonstrar uma prolongada IRS-1 fosforilação seguinte ao tratamento com insulina, que resulta em um estado avançado de sensibilidade à insulina. Em contraste, a drástica diminuição de IRS-1 e -2 níveis induzidos pela expressão do adenovírus conduzido de SOCS-1 no fígado de ratos resultando no surgimento de hiperglicemia, hiperinsulinemia e resistência à insulina. Evidência de que agora existe anomalias na secreção de GH e alterações específicas de tecidos com biodisponibilidade de IGF podem estar envolvidos em muitas das complicações relacionadas ao diabetes. A prevenção de curto e longo prazo das anormalidades do eixo GH-IGF-I em DM1 é importante no desenvolvimento de modalidades terapêuticas visando não só melhorar o controle metabólico, mas também na prevenção das complicações vasculares associadas com DM1. 
Portanto, vários estudos com GH DNA-recombinante exógeno humano (rh) IGF-I, em associação com a insulinoterapia foram realizados. Exógena rhIGF-1.

Dr. João Santos Caio Jr. 
Endocrinologia – Neuroendocrinologista 
CRM 20611 


Dra. Henriqueta V. Caio 
Endocrinologista – Medicina Interna 
CRM 28930 

Como saber mais:
1. As ações e interações dos sistemas endócrino e nervoso, por meio das quais o sistema nervoso regula o sistema endócrino e a atividade endócrina modula a atividade do sistema nervoso central, constituem os principais mecanismos reguladores de praticamente todas as atividades fisiológicas...
http://hormoniocrescimentoadultos.blogspot.com.

2. Células nervosas e células endócrinas, ambas envolvidas na comunicação entre as células, compartilham certas características-secreção de mensageiros químicos (neurotransmissores ou hormônios) e atividades elétricas...
http://longevidadefutura.blogspot.com

3. Um mensageiro químico isolado-peptídeo ou amina-pode ser secretado por neurônios como um neurotransmissor ou por hormônio neural e por células endócrinas como um hormônio clássico...
http://imcobesidade.blogspot.com

AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

Referências Bibliográficas:
Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, medicina interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Salardi S, S Tonioli, Tassoni P, Tellarini M, L & Mazzanti Cacciari E. Crescimento e fatores de crescimento em diabetes Mellitus. Archives of Doenças na Infância 1987 62 57-62; Penfold J, Chase HP, Marshall G, Walravens CF, Walravens PA & Garg SK. Altura adulta final e sua relação com a glicose no sangue controle e complicações microvasculares em IDDM. Diabetic Medicine 1995 12 129-133; Donaghue KC, Kordonouri O, Chan A & M. Silink Secular tendências no crescimento em diabetes: estamos ganhando? Arquivos de Doenças na Infância 2003 88 151-154; Kember NF. Cinética das células e o controlo do crescimento de ossos longos. Cinética tecido celular 1978 11 477-485; Kember NF. Cinética das células e o controlo do crescimento do osso. Acta Paediatrica 1993 82 (Suppl 391) 61-65; Salmão WD Jr & Daughaday WH. Um soro hormonalmente controlado fator que estimula a incorporação de sulfato de cartilagem in vitro. Jornal de Laboratório e Clínica 1957 49 825-836; Salmon WD Jr & Daughaday WH. Um soro hormonalmente controlado fator que estimula a incorporação de sulfato de cartilagem in vitro. Jornal de Laboratório e Clínica 1990 116 408-419; Jones JI & Clemmons DR. Fatores de crescimento semelhante à insulina e sua proteínas de ligação: ações biológicas. Endocrine Comentários 1995 163-34; Blum W & Ranke MB. Fator de crescimento semelhante à insulina proteínas de ligação (IGFBPs), com especial referência a IGFBP-3. Acta Paediatrica Scandinavica 1990 (Suppl 367) 55-62; Francesco Chiarelli, Cosimo Giannini e Angelika Mohn Departamento de Pediatria da Universidade de Chieti, Itália.


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